ga naar hoofdinhoud
Informatie voor zorgverleners Behandelprotocollen Primaire myelofibrose (PMF) Behandeling

Algemene behandeling

  • Trombocytenaggregatieremming (tenzij trombocytopenie of bloedings­neiging): 
    • Acetylsalicylzuur 1 dd 80 mg of
    • Carbasalaatcalcium 1 dd 100 mg
  • Uraatsteen- en jicht profylaxe indien verhoogd uraat of jicht in voor­geschiedenis: overweeg allopurinol 1 dd 300 mg
  • Supportive care
  • Risicofactoren voor hart- en vaatziekten (overgewicht, hypertensie, hyper­cholesterolemie) dienen geoptimaliseerd te worden

Toelichting

Vanwege het verhoogde risico op trombo-embolische complicaties dienen alle patiënten trombocyten­aggregatie­remming te krijgen, tenzij hiervoor een contra-indicatie is.

Patiënten met PMF hebben een verhoogd risico op het krijgen van jicht of uraatsteen. Bij start van cytoreductieve therapie dient afgewogen te worden of profylaxe geïndiceerd is.

Aangezien patiënten vaak algemene klachten hebben en er, behoudens allogene SCT, geen behandelingen zijn die het ziektebeloop beïnvloeden is goede supportive care van belang.

Studies

Zie Studieprotocollen PMF voor de lopende studies in de regio. 

Indicaties voor cytoreductieve therapie en behandeldoel 

Indicaties

  • (Doorgemaakte) trombo-embolische complicatie: streef naar trombocyten <400*109/l                                                        
  • Verworven ziekte van von Willebrand (VWD): streef naar verlagen trombocyten en/of remissie verworven VWD                           
  • Symptomatische splenomegalie
  • PMF gerelateerde symptomen

Overweeg cytoreductieve therapie bij:

  • Leeftijd >60 jaar: streef naar trombocyten <400*109/l        
  • Progressieve myeloproliferatie (leucocyten >25*109/l), streef naar leucocyten <15*109/l

Bij asymptomatische patiënten is er geen indicatie voor cytoreductieve therapie.

Toelichting pre-PMF

Patiënten met pre-PMF hebben vaak een beeld lijkend op ET. Naar analogie van het verhoogde risico op trombo-embolische complicaties bij ET, dat afhankelijk is van de leeftijd van de patiënt en zijn voorgeschiedenis, is het advies te starten met cyto­reductieve therapie zodra patiënt 60 jaar wordt of indien er een trombo-embolische complicatie heeft plaatsgevonden. Het doel van de therapie is het verminderen van het risico op (nieuwe) trombo-embolische complicaties door het bereiken van een normaal aantal trombocyten. Vaak is cytoreductie echter niet meer mogelijk door een reeds bestaande anemie.

Verworven VWD is zeldzaam bij pre-PMF. Om het risico op bloedingen te verkleinen, dient cytoreductieve therapie plaats te vinden bij patiënten met verworven VWD. Om het bloedingsrisico te verkleinen is normalisatie van het trombocytenaantal niet perse noodzakelijk, zo lang er een complete remissie is van de verworven VWD. 

Ook pre-PMF gerelateerde syptomen of symptomatische splenomegalie kunnen een indicatie zijn voor cytoreductieve therapie, mits de cytopenie dit toelaat.

Leucocytose is geassocieerd met een verhoogd risico op het ontstaan van trombo-embolische complicaties bij PV. Naar analogie hiervan kan overwogen worden om bij leucocytose te starten met cytoreductie.

Toelichting overte PMF

Voor patiënten met laag of intermediair risico PMF is er geen behandeling die het ziektebeloop kan beïnvloeden. Behandeling is daarom alleen geïndiceerd indien er klachten zijn of indien door de myeloproliferatie klachten of complicaties te verwachten zijn.

Cytoreductieve therapieën

Eerstelijnsbehandeling:

  • Alle indicaties: hydroxycarbamide, startdosering 1 dd 500-1000 mg oraal
  • Indien alleen trombocytose of leukocytose: gepegyleerd interferon α-2a (Pegasys), startdosering 45-90 µg/week s.c.
  • Indien ernstige PMF gerelateerde symptomen: ruxolitinib, startdosering afhankelijk van trombocytenaantal (zie onderstaande tabellen voor dosering en aandachtspunten)

Tweedelijnsbehandeling:

  • Indien splenomegalie of PMF gerelateerde symptomen: ruxolitinib, start dosering afhankelijk van trombocytenaantal (zie ook onderstaande tabellen voor dosering en aandachtspunten)
  • Indien ruxolitinib refractair of recidief of intolerantie: overweeg fedratinib, start dosering 1 dd 400 mg (zie ook onderstaande tabellen voor definities en aandachts­punten)
  • Hydroxycarbamide, start dosering 1 dd 500-1000 mg oraal
  • Gepegyleerd interferon α-2a  (Pegasys), startdosering 90 µg/week s.c.
  • Combinatie van behandelingen
  • Indien alleen trombocytose: anagrelide, startdosering 2 dd 0,5 mg, vervolgens iedere week te verhogen met 0,5 mg/dag extra op geleide van trombocytenaantal. Maximale dosis: 10 mg/dag en 2 mg/gift
  • Indien met name anemie en splenomegalie: lenalidomide monotherapie of in combinatie met corticosteroïden (bijvoorbeeld lenalidomide 1 dd 10-15 mg plus prednison 3 maanden 1 dd 20 mg, daarna 1 dd 10 mg)

Dosering ruxolitinib

Trombocyten (Start) dosering ruxolitinib
<50*109/l Geen
50-100*109/l
  • Start met 2 dd 5 mg
  • Titreren op geleide van effect en trombocytenaantal
  • Per week 1 dd 5 mg ophogen
  • Maximaal 2 dd 25 mg
100-200*109/l
  • Start met 2 dd 15 mg
  • Maximaal 2 dd 25 mg
>200*109/l
  • Start met 2 dd 20 mg
  • Maximaal 2 dd 25 mg

Aandachtspunten bij start ruxolitinib

  • Medicatie niet abrupt staken maar de dosis in 2 weken verminderen ter preventie van 'withdrawal syndroom'
  • Geneesmiddelen interactie met sterke/matige CYP3A4 remmers of tweevoudige remmers van CYP2C9 en CYP3A4. Voorbeelden: claritromycine, ciprofloxacin, itraconazol, ketoconazol, cimetidine, verapamil
  • Gezien het effect van ruxolitinib op de cellulaire afweer moet voorafgaand aan het starten van ruxolitinib overwogen worden of screening op tuberculose zinvol is
  • Ondanks toename van het infectierisico bij ruxolitinib gebruik is standaard antimicrobiële of virale profylaxe niet geïndiceerd. Patiënt dient te worden voorgelicht ten aanzien van verhoogd risico op herpes zoster reactivatie. Overweeg recombinant herpes zoster vaccin (Shingrix) indien vergoeding geregeld

Definities ruxolitinib refractairiteit, recidief en intolerantie

Refractairiteit

Ruxolitinib therapie >3 maanden met <10% miltvolume reductie of <30% milt grootte ten opzichte van baseline
Recidief / progressie

Ruxolitinib therapie >3 maanden met verlies van milt respons
Intolerantie

Ruxolitinib therapie >28 dagen met ontstaan van erythocyten­trans­fusie­afhankelijkheid (>2 eenheden/maand gedurende 2 maanden, of >graad 3 trombocytopenie en/of anemie en/of bloeding en/of hematoom

Aandachtspunten bij start fedratinib

  • De behandelindicatie voor fedratinib behoort te worden vastgelegd in een MDO
  • Vóór start en tijdens behandeling moet de thiaminespiegel worden gecorrigeerd indien deze te laag is. Tijdens behandeling de thiaminespiegel periodiek bepalen (bijv. maandelijks in de eerste 3 maanden en daarna 3-maandelijks) en indien klinisch geïndiceerd
  • Als gelijktijdig gebruik van sterke CYP3A4-remmers niet kan worden vermeden, moet de dosis van fedratinib worden verlaagd tot 200 mg
  • Ten aanzien van gastro-intestinale bijwerkingen kunnen de volgende maatregelen worden genomen:
    • Inname van fedratinib met een (vetrijke) maaltijd kan de incidentie van misselijkheid en braken verminderen
    • Overweeg profylactisch anti-emetica voor te schrijven (bijvoorbeeld ondansetron) gedurende de eerste 8 weken. Na deze periode op indicatie
    • Start loperamide zodra de eerste symptomen van diarree optreden
  • De effectiviteit van fedratinib dient na 3 maanden beoordeeld te worden om te kunnen beslissen of de behandeling voortgezet kan worden. Respons wordt dan gedefinieerd als een afname van miltafmeting >10% met afname van klachten veroorzaakt door de splenomegalie en/of afname van ziekte gerelateerde klachten. Dit laatste behoort te worden vastgelegd door middel van de MPN score lijst waarbij een verbetering van 10% of meer moet worden bereikt ten opzichte van de uitgangsituatie

Toelichting

Hydroxycarbamide is van oudsher het meest gebruikte middel bij MPN en een goede keus bij laag risico PMF met behandelindicatie. Ruxolitinib kan worden voorgeschreven aan patiënten met symptomatische splenomegalie en/of ziekte gerelateerde sympto­men. Indien alleen sympto­matische spleno­megalie op de voorgrond staat, kan in eerste instantie het effect van behandeling met hydroxy­carbamide afgewacht worden, bij falen kan overgegaan worden tot ruxolitinib behandeling. In geval van ernstige ziekte-gerelateerde symptomen is de eerste keuze ruxolitinib. De keuze voor één van de mogelijke cyto­reductieve behandelingen dient afhankelijk van de individuele patiënt en ziekte­kenmerken gemaakt te worden.

Behandelingsmogelijkheden bij een PMF-geassocieerde splenomegalie

  • Hydroxycarbamide, startdosering: 1 dd 500-1000 mg oraal
  • Ruxolitinib, startdosering afhankelijk van trombocytenaantal (zie bovenstaande tabellen voor dosering en aandachtspunten)
  • Indien ruxolitinib refractair of recididef of intolerantie kan fedratinib overwogen worden (zie bovenstaande tabellen voor definities en aandachtspunten)
  • Lenalidomide, monotherapie of in combinatie met corticosteroïden (bijvoorbeeld lenalidomide 1 dd 10-15 mg plus prednison 3 maanden 1 dd 20 mg, daarna 1 dd 10 mg)
  • Splenectomie
  • Miltbestraling

Toelichting

Bij laag of intermediair risico PMF met splenomegalie is hydroxycarbamide een goede behandeloptie, tenzij er uitgebreide symptomatologie is die ruxolitinib behandeling rechtvaardigt. Bij intermediair-2 of hoog risico PMF is ruxolitinib eerste keus bij spleno­megalie.

Splenectomie is een optie als patiënten resistent of intolerant zijn tegen de medica­menteuze behandelopties. De splenectomie zo mogelijk verrichten voordat trombocyten <50*109/l zijn vanwege bloedingsrisico bij operatie.

Miltbestraling is ook een optie bij mechanische bezwaren van splenomegalie. Gezien de hoge kans op pancytopenie moet worden gekozen voor een lage fractiedosis. De mediane responsduur is ongeveer 6 maanden.

Gezien de lage frequentie van zowel splenectomie als miltbestraling bij PMF, het ontbreken van een eenduidige indicatie en hoge kans op complicaties of pancytopenie is overleg met consulterend behandelcentrum aanbevolen.

Behandelingsmogelijkheden bij een PMF-geassocieerde anemie

  • Overweeg erytropoëtine indien niet transfusie afhankelijk en laag erythropoëtine (<500 mU/ml)
  • Overweeg (bij mannen) danazol 1 dd 600-800 mg
  • Overweeg lenalidomide, monotherapie of in combinatie met corticosteroïden (bijvoorbeeld lenalidomide 1 dd 10-15 mg plus prednison 3 maanden 1 dd 20 mg, daarna 1 dd 10 mg)

Toelichting

Behandeling van een PMF-geassocieerde anemie is mogelijk met erythropoëtine, danazol, corticosteroiden en immuunmodulerende geneesmiddelen. Bij de keuze voor een specifieke behandeling dienen de toxiciteit van de behandeling en individuele patientkenmerken te worden meegewogen.

De kans op een respons met erythropoëtine is bij een laag serum erytropoëtine ongeveer 50%, bij een normaal serum erytropoëtine veel lager. Risico van de behandeling is verergering van de splenomegalie. 

Behandeling met danazol geeft bij ongeveer 30% respons na 3-6 maanden, waarvan bij de helft een duurzame respons met 100-200 mg/dag onderhouds­behandeling. Vanwege de kans op virilisatie bij vrouwen dit middel bij voorkeur alleen bij mannen gebruiken. 

Er zij positieve resultaten bij lenalidomide, al dan niet in combinatie met corticosteroïden.

Allogene SCT

Een allogene SCT blijft vooralsnog de enige curatieve behandeloptie, echter met een aanzienlijke transplantatie­gerelateerde mortaliteit van rond de 50%. De remissie percentages worden wisselend gerapporteerd, mede veroorzaakt door de verschillende respons criteria die worden gebruikt.

In het algemeen geldt het advies dat bij patiënten met PMF die in de MIPSS70 in de hoge risico­categorie vallen en patiënten met PMF die in de MIPSS70-plus 2.0 in de hoge of zeer hoge risicogroep vallen, een allogene SCT te overwegen. Het stellen van de indicatie kan daarbij los gezien worden van de timing van een allogene SCT. Ten aanzien van behandeling met een JAK2 remmer voorafgaand aan een allogene SCT zijn vooralsnog weinig data beschikbaar. In de praktijk wordt dit wel al vaak gedaan en tegenwoordig ook geadviseerd. Voor een inschatting van het transplantatierisico en outcome kan gebruik gemaakt worden van de MTSS score. 

Beleid bij PMF en splanchicus trombose

  • Cytoreductieve therapie. Streef bij behandeling naar trombocyten <400*109/l en overweeg streef naar leukocyten <15*109/l (gezien de relatie tussen trombose en het leukocyten­aantal)
  • Levenslang therapeutische antistolling (tenzij contra-indicatie)
  • Overweeg trombocyten­aggregatie­remming naast therapeutische antistolling indien recidief trombose onder adequate antistolling en een laag bloedings­risico
  • DOACs in combinatie met cyto­reductieve therapie verlagen het recidief trombose risico na recidief trombose evenals andere typen antistolling in combinatie met cyto­reductieve therapie

Toelichting

Splanchnicus trombose is een veneuze trombo-embolie van een of meer van de abdominale venen (portale, splenale, mesenteriale of supra-hepatische venen) en kan ernstige bloedingen als gevolg van varices veroorzaken.

Patiënten met pre-PMF hebben vaak een beeld lijkend op ET. Naar analogie van ET is er een indicatie voor cytoreductieve therapie als er een trombo-embolische complicatie heeft plaats gevonden.

In principe is er bij alle patiënten met een splanchnicus trombose een indicatie voor therapeutische antistolling, maar dit dient afgewogen te worden tegen het risico op bloedingen. 

Er zijn onvoldoende gegevens beschikbaar om algemene aanbevelingen te doen over het toevoegen van trombocytenaggregatieremming naast therapeutische antistolling, aangezien het bloedingsrisico hierdoor kan vergroten. Bij de individuele patiënt kan dit overwogen worden op basis van kenmerken van de trombose en afwezigheid van risicofactoren voor bloeding.

Ten aanzien van het gebruik van DOACs in plaats van vitamine K antagonisten of LMWH kan het volgende gesteld worden: een systematisch review laat zien dat DOAC in combinatie met cyto­reductieve therapie het recidief trombose risico na trombose eveneens verlaagd. Een duidelijke voorkeur voor het type antistolling is dan ook niet te geven en hangt mede af van individuele patiënt factoren.

 

Ga terug naar de PMF homepage of lees meer over PMF:

Ga terug naar de algemene homepage Behandelprotocollen.