ga naar hoofdinhoud
Informatie voor zorgverleners Behandelprotocollen Immuun gemedieerde trombocytopenie (ITP) Chronische ITP

Persisterende ITP wordt gedefinieerd als geen of onvoldoende respons (NR) in de eerste 3-12 maanden na start eerstelijnsbehandeling. Persisterende ITP wordt behandeld als chronische ITP.

Er is sprake van chronische ITP indien >12 maanden na diagnose geen respons (NR) of minimale response (MR) op corticosteroïden, recidief tijdens uitsluipen of recidief (eventueel tweede maal) na staken corticosteroïden.

Bij trombocyten tussen de 20 en 30*109/l zonder bloedingsneiging kan afgewacht worden. Er wordt in deze fase altijd beenmergonderzoek gedaan (vraagstelling: secundaire ITP, MDS, a-/hypomegakaryopoiese).

Voor tweedelijnsbehandeling van ITP bestaan de volgende opties:

  • TPO-R-agonisten
  • Rituximab
  • Splenectomie
  • SYK-remmer

Het is momenteel onduidelijk in welke volgorde deze modaliteiten ingezet dienen te worden. Aanwezigheid van auto-antistoffen tegen trombocyten kan de besluitvorming rondom gebruik van rituximab ondersteunen (zie hieronder).

Trombopoietine-receptor agonisten

Trombopoietine-receptor (TPO-R) agonisten stimuleren de aanmaak van trombocyten en veroorzaken geen immunomodulatie. Romiplostim (1-10 μg/kg per week s.c.), eltrombopag (50 of 75 mg/dag p.o.) en avatrombopag (1 keer per week 20-40 mg/dag p.o) zijn geregistreerd voor chronische ITP, refractair op standaard eerstelijns­behandeling. De effectiviteit en veiligheid van deze middelen zijn vergelijkbaar. Een keuze kan worden gemaakt op basis van expertise van de arts en voorkeur van de patiënt.

Het streven is om met een minimale dosering een veilig trombocytenaantal te bereiken, bijvoorbeeld >50*109/l. Met deze middelen wordt een aanhoudende respons bereikt bij ruim 80% van de chronische ITP patiënten. Ook na splenectomie zijn de respons percentages goed.

Een switch van de ene naar de andere TPO-R-agonist bij falen of intolerantie van behandeling kan zinvol zijn. Respons­percentages rond 60% zijn beschreven in geval er geswitcht werd vanwege onvoldoende respons.

De bijwerkingen van TPO-R-agonisten zijn over het algemeen mild. Eltrombopag is geassocieerd met hepatische toxiciteit (1-10% verhoogde leverenzymen) en lever­waarden dienen dus na aanvang gecontroleerd te worden. Alle drie de middelen zijn geassocieerd met een toename van de reticulinevezels in het beenmerg (1-10%), welke in principe reversibel is na het staken van de medicatie. Het verrichten van een beenmerg­onderzoek voorafgaande aan het starten van een TPO-R-agonist is derhalve niet noodzakelijk. Enkele studies rapporteren een mogelijk hoger risico op veneuze trombose voor ITP patiënten die TPO-R-agonisten gebruiken, maar in geen van deze studies is dit risico statistisch significant verhoogd.

De Nederlandse STIP studie onderzoekt momenteel in hoeverre bij staken van romiplostim na één jaar behandeling een respons wordt behouden (contactpersoon dr. M. Schipperus, Sanquin). Vanuit de praktijk is er inmiddels ervaring dat deze middelen inderdaad niet altijd levenslang als onderhouds­behandeling noodzakelijk zijn.

In geval van verlies van respons en/of noodzaak tot steeds verdere ophoging van de dosis van TPO-R-agonisten is beenmergonderzoek geïndiceerd.

Rituximab

Ongeveer 50-80% van de patiënten respondeert na rituximab en ongeveer 40% bereikt vervolgens een CR. Deze respons is onafhankelijk van de splenectomie status. Slechts 20% behoudt echter een lange termijn respons (>5 jaar). Alhoewel niet systematisch onderzocht, lijkt in geval van recidief na eerdere langdurige respons (>1 jaar) herbehandeling met rituximab opnieuw tot remissie te kunnen leiden.

De dosering betreft 375 mg/m2, 1 keer per week, gedurende 4 weken. Lagere doseringen zijn minder effectief en worden niet aanbevolen. Overweeg vooraf te vaccineren. Zie Vaccinatieprotocol - Vaccinatie bij AIHA, ITP en TTP. 

Recente literatuur suggereert een voorspellende waarde van de aanwezig­heid van trombocyten auto-antistoffen op het effect van rituximab. Een Nederlandse studie observeerde een respons van 54% (waarvan 37% CR) versus respons van 20% in patiënten met en zonder detecteerbare trombocyten auto-antistoffen (tegen GpIIb, GpIX of GpV, aangetoond middels directe PIFT en MAIPA). Respons bleek hier geassocieerd te zijn met daling van auto-antistof titers. Pathofysiologisch mogelijk gerelateerd aan de FcγR gemedieerde afbraak in de milt, vond een andere recente studie dat antistoffen tegen GpIIb, maar niet tegen GpIb,  geassocieerd zijn met respons op rituximab en IVIG. Een kleinere case-control studie vond geen verband tussen antistoffen en respons op rituximab. Op basis van deze studies lijkt in afwezigheid van auto-antistoffen het daarom rationeler om te starten met TPO-R-agonisten in plaats van rituximab. In hoeverre de antistofspecificiteit de behandelkeuze moet doen beïnvloeden, is momenteel onvoldoende duidelijk.

Splenectomie

Tachtig procent reageert gunstig op een splenectomie en 50-75% hiervan behoudt een aanhoudende remissie. Complicaties bestaande uit bloedingen, infecties, trombose, verlengde ziekenhuisopname of nieuwe ingrepen treden in ongeveer 10% van de patiënten op. De mortaliteit na een laparotomische splenectomie ligt hoger dan na een laparoscopische splenectomie (1,0% versus 0,2%). Deze getallen zijn afkomstig uit oudere studies.

Over het algemeen wordt splenectomie ingezet na het falen van tweedelijnsmedicatie zoals rituximab en/of een TPO-R-agonist. De Nederlandse ITP richtlijn adviseert om te overwegen om voorafgaande aan een eventuele splenectomie een ITP-lever/miltscan te verrichten om de individuele kans op slagen van de splenectomie te helpen inschatten. Hierbij wordt er via een nucleaire scan middels vooraf gelabelde trombocyten met indium-111 gekeken waar de trombocyten na re-infusie op verschillende tijdstippen gaan sequestreren. Hierbij kan sequestratie in hoofdzakelijk de milt, de lever of een mengbeeld worden gezien.

Een leeftijd van <50 jaar en een miltsequestratie­patroon zijn mogelijke indicatoren voor een goede respons na splenectomie. Alhoewel gepubliceerde retrospectieve observa­tionele studies over de voorspellende waarde van de miltscan suggereren dat een miltsequestratie­patroon geassocieerd is met een sterk verhoogde kans op respons, dient gerealiseerd te worden dat deze studies zeer waarschijnlijk sterk gekleurd zijn door een ‘confounding by indication’. Immers, voor patiënten met een niet-milt­seques­tratie­patroon zal bij voorkeur een alternatieve behandellijn gekozen zijn, tenzij deze door multirefractairiteit niet meer voorhanden was. Het is dus aannemelijk dat de patiënten met een miltsequestratie­patroon versus patiënten met een gemengd lever-/miltsequestratiepatroon niet goed vergelijkbaar zijn t.a.v. de responskans van een volgende immuun­modulatoire behandellijn. Het ontbreken van gerandomiseerde studies naar het effect van een splenectomie gecorreleerd aan de uitslag van de lever-/miltscan (zonder dat deze uitslag bepalend is geweest voor het verrichten van een splenectomie) maakt daarom dat de waarde van de miltscan tot heden naar ons inzicht onvoldoende duidelijk is.

Patiënten dienen in geval van splenectomie de gebruikelijke tromboseprofylaxe te krijgen.

Zie Vaccinatie­protocol - (Electieve) splenectomie voor het te volgen vaccinatie- en antibiotica­beleid.

SYK-remmer

Fostamatinib (2 dd 100 mg - 2 dd 150 mg p.o.) is een recent geïntroduceerde tyrosine­kinase­remmer dat SYK (‘spleen tyrosine kinase’) remt. Hiermee wordt de signaal­transductie van B-celreceptoren en Fc-activerings­receptoren, die een belangrijke rol spelen bij de antilichaam-gemedieerde celrespons, geremd. Bijwerkingen zijn onder andere hypertensie, lever­enzym­stoornissen en diarree. Leverenzymen dienen maandelijks gecontroleerd te worden.

Recidief na splenectomie

Bij recidief na splenectomie: Sluit aanwezigheid bijmilt uit.

Afhankelijk van de diepte van de trombocytopenie, hemorrhagische diathese en de eerdere respons op corticosteroïden, kan opnieuw een respons verkregen worden met corticosteroïden en/of IVIG of kan een alternatieve onderhoudsbehandeling gestart worden. De keuze hangt af van (de respons op) eerdere behandellijnen. 

Overige behandelopties

In geval van falen van of intolerantie voor bovenstaande behandellijnen kunnen (combinaties van) alternatieve immuun­suppres­sieve middelen geprobeerd worden. Respons­percentages voor deze middelen zijn afkomstig uit kleinere, observationele studies en lijken lager dan de hierboven genoemde tweedelijns behandelmodaliteiten. Indien er respons optreedt, dient de laagst werkzame dosis gecontinueerd te worden.

  • Azathioprine: 100 – 150 mg/dag p.o. (minimaal 4 maanden geven). Response rate rond 60% met in een substantieel deel van de patiënten aanhoudende remissie na staken
  • Ciclosporine: response rates 50-60%
  • Cyclofosfamide: 50-200 mg/dag p.o. of 500-1000 mg/m2 1 maal/4 weken i.v. (totaal 2-3 giften). Response rates rond 70% (CR 50%)
  • Danazol: 3 dd tot max 4 dd 200 mg (minimaal 3 maanden geven). Response rate rond 65% met 45% aanhoudende respons
  • Dapsone: dosering 75-100 mg/dag (1-1,5 mg/kg) (minimaal 3 maanden geven). Response rate: 40-75%. Nota bene: gecontraïndiceerd bij G6PD deficiëntie
  • Mycophenolaat mofetil (MMF): 2 dd 500 mg, te verhogen tot maximaal 2dd 1500 mg.  Response rate 50-60%. Met dit middel is de meeste ervaring opgebouwd. Het wordt in het algemeen goed verdragen. Nota bene: teratogeen, dus niet gebruiken tijdens zwangerschap
  • Vincristine: 2 mg/week i.v. (minimaal 3 keer geven). Induceert bij ongeveer 35% een snelle (<1 week) respons, maar de respons is meestal van korte duur (weken)
  • Anti-D immunoglobuline: alleen te gebruiken bij Rh-positieve patiënten die geen splenectomie hebben ondergaan voor een snelle, kortdurende verhoging van het trombocytenaantal. Dosis: 50 mg/kg eenmalig. Trombocytenstijging treedt op na 1-3 dagen en houdt ongeveer 2 weken aan. Bijwerkingen: Hb daling van gemiddeld 0,5 mmol/l, optredend 1-14 dagen na toediening en positieve directe antiglobuline test

 

Ga terug naar de ITP homepage of lees meer over ITP:

Ga terug naar de algemene homepage Behandelprotocollen.