Behandeling

Acute complicaties

Zie protocol Diffuse intravasale stolling (DIS).

Eerstelijnsbehandeling

Eerste prioriteit

• Geef een patiënt met verdenking APL zo snel mogelijk ATRA. Doe dit als eerste bij binnenkomst op de eerste hulp
• De verdenking APL kan gebaseerd zijn op cytomorfologie, voorkomen bloedingen of voorkomen diffuse intravasale stolling
• Dosis ATRA: 45 mg/m² (>70 jaar: 30 mg/m² en <20 jaar: 20 mg/m²), verdeeld over 2 giften per dag, afronden op 10 mg. In de praktijk komt dit bij een volwassene neer op 2 dd 40 of 50 mg per os

Patiënten met APL worden bij voorkeur verwezen naar een academisch centrum.

Behandeling

CNS behandeling moet worden overwogen bij patiënten waarbij initieel sprake is geweest van CNS bloedingen. Nota bene: ongeveer een derde van de ATO passeert de bloed-hersenbarrière.

Bij hoog risico APL dient op zijn minst eenmalig een diagnostische lumbaalpunctie te worden verricht met achterlaten van intrathecaal methotrexaat. Niet in de fase van DIS. Dus of in de neutropene fase of na bereiken van remissie bij start van de consolidatie therapie.

Klik HIER voor het protocol 'AIDA 2000' van GIMEMA (afgeschermd, alleen toegankelijk via netwerk Radboudumc). 

Evaluatie ATO-ATRA

De eerste evaluatie (afname beenmergaspiraat) wordt verricht op dag 28 van de inductiekuur.  Als er nog geen morfologische CR (<5% myeloblasten en geen abnormale promyelocyten) is bereikt, dan wordt de behandeling voortgezet en er wekelijks een beenmergaspiraat afgenomen tot dat een CR bereikt is of falen op de behandeling is vastgesteld.

Staak bij het bereiken van een CR ATO-ATRA. Bevestig de CR opnieuw na hematologisch herstel (neutrofielen >1,0*10⁹/l, trombocyten >100*10⁹/l).

Normaliter stopt na de consolidatie de behandeling. Een blijvende positieve PCR voor PML-RARα na afronding van de consolidatiekuren vereist echter aanvullende behandeling. Een allogene SCT moet in dat geval sterk overwogen worden.

Recidief / refractair APL
 

^*Re-inductiebehandeling met ATO-ATRA leidt tot een remissie bij 85-90% van de patiënten. Er wordt in het algemeen verondersteld dat aansluitend aan tweede CR nog een aanvullende behandeling noodzakelijk is. Het type van behandeling wordt mede bepaald door de remissie-status na re-inductie (MRD status). Bij een negatieve kwantitatieve PCR voor PML-RARα kan volstaan worden met een autologe SCT. Bij een positieve PCR voor PML-RARα na re-inductiebehandeling dient een allogene SCT overwogen te worden.

Patiënten met een recidief APL hebben een hogere kans op CNS betrokkenheid. Daarom is het aan te bevelen liquor analyse te verrichten met achterlaten van cytarabine (als stollingsstatus hersteld is) en vervolgens profylactisch of therapeutisch het CNS te behandelen.

Aandachtspunten bij behandeling APL

APL differentiatie syndroom (A-DS)

Een risico van behandeling met chemotherapie + ATRA of ATO-ATRA is de ontwikkeling van het APL differentiatie­syndroom (A-DS). Ter profylaxe wordt tijdens de eerste 15 dagen van de inductie­behandeling dexamethason 1 dd 4 mg aan de kuur toegevoegd. Bij een stijging van het leukocytengetal >10*10⁹/l na ATO-ATRA wordt de dosis opgehoogd naar 2 dd 5 mg. Bij hoog risico APL dient per definitie gestart te worden met dexamethason 2 dd 5 mg. In die setting is het belangrijk, om het risico op het A-DS te verminderen, om zo spoedig mogelijk leukocyten­reductie te bewerk­stelligen met chemotherapie (idarubicine en eventueel hydroxyureum).

Bij het ontstaan van koorts, longinfiltraten, pleuravocht of pericardvocht moet gehandeld worden naar de werkdiagnose van het APL differentiatie­syndroom (ondanks de differentiaal diagnose: pneumonie, overvulling) en dient gestart te worden met steroïden (dexamethason 2 dd 10 mg). Stijging van het leukocytenaantal bij ATO-ATRA combinatietherapie is op zich geen teken van het APL differentiatie syndroom.

In principe dient de ATO en/of ATRA gecontinueerd te worden, tenzij de patiënt dusdanig ziek is dat hij/zij naar de IC moet of als patiënt al 2 weken is behandeld met ATO en/of ATRA. Bij herstel van de klachten kunnen de steroïden worden gestaakt en kan ATO-ATRA weer herstart worden.

De aanwezigheid van meer dan 4 van de volgende kenmerken wordt beschouwd als ernstige A-DS:

• (Onverklaarde) koorts
• Kortademigheid
• Pleura en/of pericardvocht
• Longinfiltraten
• Nierfalen 
• Hypotensie
• Onverklaarde gewichtstoename (>5 kg)

Patiënten met 2 of 3 van deze kenmerken worden geclassificeerd als matige A-DS.

Bloedingen of trombose bij APL

De kans op symptomatische trombose bij APL (bij/rond diagnose) is ongeveer 5% en de kans op (fatale) bloedingen is ongeveer 5-10%. Daarom is het advies om bij verdenking APL zo snel mogelijk te starten met ATRA, dus zonder te wachten op bevestiging van de diagnose!

Verder is het advies de eerste 10 dagen het trombocytenaantal >30*10⁹/l te houden. Bij patiënten met een hoog risico op een bloeding (>70 jaar, leuko­cyten >10*10⁹/l, kreatinine >140 µmol/l) dient het trombocytenaantal >50*10⁹/l gehouden te worden.

Zie Transfusieprotocol voor het beleid ten aanzien van erytrocytentransfusies.

Heparine en tranexaminezuur worden niet aanbevolen als profylaxe. Het advies van experts is 'liberaal' FFP of fibrogeen toe te dienen om het fibrinogeen boven de 1-1,5 g/l te houden.

Pseudotumor cerebri

Een (zeldzame) bijwerking van ATRA is het veroorzaken van ernstige hoofdpijn als gevolg van verhoogde intracerebrale liquordruk (pseudotumor cerebri). Met name jonge patiënten zijn hiervoor gevoelig.

De diagnose wordt gesteld middels radiologische beeldvorming en LP (verhoogde liquor openingsdruk).

Als de diagnose is vastgesteld dient ATRA te worden gestaakt en dexamethason (2 dd 5 mg) te worden gegeven. Na verbetering van de kliniek kan ATRA weer hervat worden, maar dan in een lagere dosering, eventueel gecombineerd met profylactisch dexamethason (2 dd 5 mg).

Leukocytose bij hoog risico APL

Bij hoog risico APL (per definitie leukocyten >10*10⁹/l) wordt zo spoedig mogelijk gestart met chemotherapie volgens het AIDA protocol (idarubicine). Afhankelijk van de hoogte van het leukocyten­getal, trend van het leukocyten­getal en aanwezig­heid van het differentiatie­syndroom kan voor snelle reductie hydroxy­ureum worden toegevoegd (dosis niet standaard; afhankelijk van genoemde factoren en gewicht; maximaal 2 dd 3 gram).

Leukocytose bij laag en intermediair risico APL

Tijdens behandeling met de combinatie ATO-ATRA kan leukokcytose optreden als gevolg van de inductie van differentiatie. Dit resulteert in een verhoogd risico op het differentiatie­syndroom. In dat geval moet cytoreductie door middel van het toevoegen van hydroxycarbamide worden toegepast:

• Leukocyten 10-50*10⁹/l: hydrea 4 dd 500 mg (tot leukocyten <10*10⁹/l)
• Leukocyten >50*10⁹/l: hydrea 4 dd 1000 mg (tot leukocyten <10*10⁹/l)

Hydroxycarbamide moet worden gestopt als de leukocyten zijn gedaald naar <10*10⁹/l.

Bijwerkingen ATO

De belangrijkste bijwerkingen van ATO zijn:  

• QT verlenging: Een interval van >450 ms voor mannen en >460 ms voor vrouwen wordt als verlengd beschouwd. Bij QTc ≥500 ms is er een aanzienlijk risico op ritmestoornissen. Daarom dient bij QTc verlenging de dosering ATO conform moederprotocol aangepast te worden. Het uitdrukkelijke advies is minimaal 1 keer per week een ECG te maken en bij tekenen van QT verlenging dit 2 tot 3 keer per week te doen. Daarnaast dient er aandacht voor normale waarden van elektrolyten te zijn
• Hepatotoxiciteit: Bij graad 3-4 CTCAE hepatotoxiciteit (bilirubine en/of ALAT en/of AF >5 keer ULN) dient ATO tijdelijk gestaakt te worden. ATO kan herstart worden in 50% dosering als leverwaarden zijn gedaald naar < graad 2. Als dit gedurende een week goed gaat, kan de dosering ATO hervat worden op 100%. Bij terugkeer van de hepatotoxiciteit ATO blijvend stoppen

Ga terug naar de APL homepage of lees meer over APL:

• Diagnostiek
• Classificatie
• Risicoclassificatie
• MRD
• Richtlijnen en literatuur
• Beheer en wijzigingen

Ga terug naar de algemene homepage Behandelprotocollen.